然而故事还远远没到收场之时。今天的《科学》上，法国古斯塔夫•鲁西癌症研究所和德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究职员划分揭晓的研究效果，可以说又把肠道微生物对人体的影响推上了新的高度：近年来火得一塌糊涂的肿瘤免疫药物PD-1/L1抑制剂，其治疗是否有用也是由肠道微生物决议的，并且这次是实着实在从接受治疗的患者体内找到了证据[1-2]！

内事不决，问肠道微生物？

若是经常关注医疗科研前沿希望的读者，应该会很是熟悉“免疫检查点抑制剂”这个名词。这种药物可以激活人体以T细胞为主导的免疫应答，对抗多种癌症，是现在医学科研界最为炙手可热的热门话题之一。

用这样一个比喻来诠释免疫检查点抑制剂的事情原理吧：人体内的癌细胞是狡诈狡诈的，它们可以向免疫系统打出“我是友军，别开枪”的信号，通过激活固有的免疫检查点，抑制免疫系统对癌细胞提倡的攻击。免疫检查点抑制剂就是司令部派来的通讯兵，抑制了免疫检查点，就相当于告诉免疫系统受骗受骗的事实，从而下令它们发动对癌细胞的再次攻击。

由于免疫检查点抑制剂是通过增强免疫能力举行抗癌，因此在有着较好疗效的同时，副作用也比化疗等古板治疗手段小，已成为了当今抗癌的排头兵，PD-1免疫疗法就是这类药物中临危不惧的旗头。默沙东的Keytruda和百时美施贵宝的Opdivo近年来可以说是风头正劲，获得了用于肺癌、玄色素瘤、头颈鳞状细胞癌等多种顺应症的正式批准，还一直在种种医学聚会上宣布着一个又一个的好新闻，称得上是当今癌症治疗界的“神药”。并且据最新新闻，国家食物药品监视治理总局（CFDA）已经受理了Opdivo在中国的上市申请[3]！

但遗憾的是，免疫检查点抑制剂仍然不是战胜癌症的最终福音，由于治疗只能对约25%的患者起效[4]。发明了问题，就要解决问题。两年前，古斯塔夫•鲁西癌症研究所Laurence Zitvogel教授向导的团队就发明，对肠道微生物举行调理，可改善免疫检查点抑制剂的另一种主力CTLA-4抗体的治疗效果[5]，但由于试验照旧在小鼠上举行的，不少科学家仍然将信将疑。

这一次，Zitvogel教授团队就真的是从肿瘤患者身上找到如山铁证了。研究职员对249名接受PD-1/L1抑制剂抗体治疗的晚期肺癌、肾细胞癌和膀胱尿路上皮癌患者举行了剖析，其中有69名患者（28%）曾在接受治疗前2个月到接受治疗后1个月使用了抗生素治疗，且大都为口服，罢了经有大宗研究显示，口服抗生素会使肠道菌群泛起暂时性的失调[6]。

剖析的效果证实了此前研究的结论：服用抗生素的患者，总体生涯期（OS）缩短了近45%，中位无希望生涯期（PFS）也有一定缩减，提醒PD-1/L1抑制剂对患者没能起到较好的效果！并且研究职员发明，离子泵抑制剂（PPI）这种也会影响肠道微生物比例的药物并没爆发同样的不良影响，因此研究职员关注点放到了抗生素导致的菌群失调上。

究竟哪些微生物才是倒在抗生素枪口下的，忠于抗癌大业的同志呢？研究职员对百名患者的粪便菌群举行了剖析，发明在肿瘤部分缩小或状态稳固的患者中，约有60%可检出以Akk菌（Akkermansia muciniphila）为代表的厚壁菌门细菌，而疾病希望或殒命的患者中这个比例会骤降到34%。Akk菌算是肠道微生物研究者们的老熟人了，其对肥胖和糖尿病患者代谢的改善也一度是科研界的热门话题，而这一次它又成了权衡PD-1/L1抑制剂疗效的标记。

为了验证肠道微生物对PD-1/L1抑制剂疗效的直接影响，研究职员将患者肠道微生物移植到了无菌小鼠中，随后建设肿瘤模子，使用PD-1/L1抑制剂举行治疗，获得的效果与现实患者如出一辙——移植入治疗起效患者肠道微生物的小鼠，接受PD-1/L1抑制剂治疗就会有用，而无效患者的微生物也只会导致无效。

进一步的试验显示，Akk菌和实验中另一种被发明数目增多的微生物希拉肠球菌（E.hirae）划分单独移植入小鼠时，都能恢复被抗生素影响的PD-1/L1抑制剂疗效，这意味着未来可以通过菌群移植的方法，让PD-1/L1抑制剂对此前缺乏响应的患者也起到治疗效果！

这次实验中，肠道微生物对免疫治疗的效果可谓是举足轻重，但靠的是什么机制呢？研究职员并没有给出明确的完全诠释，但这可能与Akk菌和希拉肠球菌等微生物诱导树突细胞释放炎性介质白介素-12（IL-12），从而召募更多的CD4+T细胞集中到肿瘤周围有关。事实T细胞多了，杀伤癌细胞的能力就会更强。

同时刊发的另一篇论文进一步印证了肠道微生物的重大价值。玄色素瘤是西方国家最常见的肿瘤之一，对复发或转移的玄色素瘤举行免疫治疗一直是科研界探索的焦点，也是PD-1抑制剂最早涉及和获批的顺应症之一。Jennifer Wargo教授向导的MD安德森癌症中心团队对112名已泛起转移，接受PD-1抑制剂治疗的玄色素瘤患者举行了口腔和肠道微生物的剖析，以确定微生物对肿瘤治疗的影响。